Tétracycline 58

+

Tétracyclines Les tétracyclines sont des antibiotiques à large spectre avec des caractéristiques antimicrobiennes similaires, mais ils diffèrent quelque peu les uns des autres en termes de spectres et de pharmacocinétique. Il existe trois catégories tétracyclines naturels (par l'oxytétracycline, la chlortétracycline et demethylchlortetracycline) et plusieurs qui sont dérivés semi-synthétique (tétracycline, rolitétracycline, la méthacycline, la minocycline, la doxycycline, la lymécycline, etc.). temps d'élimination permettent une nouvelle classification en courte durée d'action (tétracycline, oxytétracycline, chlortétracycline), à ​​action intermédiaire (demethylchlortetracycline et méthacycline), et longue durée d'action (doxycycline et minocycline). La nouvelle classe d'antimicrobiens liées à la tétracycline sont les glycylcyclines, représentés par la tigécycline, qui contient une chaîne latérale volumineuse par rapport à la minocycline. Propriétés générales Tous les dérivés de tetracycline sont des substances cristallines, jaunâtre, amphotères, en solution aqueuse, forment des sels avec les acides et les bases. Ils émettent une fluorescence caractéristique lorsqu'il est exposé à la lumière ultraviolette. La forme de sel le plus courant est le chlorhydrate, sauf pour la doxycycline, qui est disponible sous forme d'hyclate de doxycycline ou de monohydrate. Les tétracyclines sont stables sous forme de poudres sèches, mais pas en solution aqueuse, en particulier dans des gammes de pH plus élevés (7 sa grande chaîne latérale diminue le risque de résistance. Mode d'action d'activité antimicrobienne L'activité antimicrobienne des tétracyclines reflète la liaison réversible à la 30S bactérienne sous-unité ribosomique, et plus précisément au niveau du site aminoacyl-ARNt accepteur (A) dans le complexe ribosome de l'ARNm, en empêchant ainsi la traduction ribosomale. Cet effet se manifeste également dans les cellules de mammifères, bien que les cellules microbiennes sont sélectivement plus sensibles en raison des concentrations plus élevées vu. tétracyclines entrer des micro-organismes dans partie par diffusion et en partie par un système de support à médiation dépendant de l'énergie responsable des concentrations élevées réalisées dans des bactéries sensibles. les tétracyclines sont généralement bactériostatique, et un système hôte-défense réactive est essentielle pour leur utilisation efficace. à des concentrations élevées, qui peut être atteint dans l'urine, car ils deviennent bactéricide les organismes semblent perdre l'intégrité fonctionnelle de la membrane cytoplasmique. Les tétracyclines sont plus efficaces contre les micro-organismes se multiplient et ont tendance à être plus actif à un pH de 66,5. l'efficacité antibactérienne est décrit comme dépendant du temps. Résistance bactérienne Le mécanisme le plus commun par lequel les microbes deviennent résistants aux tétracyclines est diminuée accumulation de médicament dans les organismes déjà sensibles. Deux mécanismes comprennent 1) altération de l'absorption dans des bactéries, qui se produit dans des souches mutantes qui ne disposent pas de système de transport nécessaire, et 2) l'plasmidique ou transposon médiée beaucoup plus fréquent acquisition de pompes à efflux actifs. Les génomes de ces capacités peuvent être transférées soit par transduction (comme dans Staphylococcus aureus) ou par conjugaison (comme dans beaucoup d'entérobactéries). Un second mécanisme de résistance est la production d'une protéine protectrice qui agit en empêchant la liaison soit, délogeant le médicament lié, ou la modification de l'impact négatif de la liaison sur la fonction ribosomique. Parmi les tétracyclines, la tigécycline se caractérise par moins de résistance due à efflux ou la protection ribosomal. Rarement, les tétracyclines peuvent être détruits par acétylation. Résistance se développe lentement dans un mode multi-étapes, mais est très répandue en raison de l'utilisation extensive de faibles concentrations de tétracyclines. Antimicrobial Spectra Tous les tétracyclines sont à peu près également actifs et ont généralement peu près le même spectre large, qui comprend à la fois aérobie et anaérobie à Gram positif et Gram négatif bactéries, mycoplasmes, rickettsies, chlamydiae, et même certains protozoaires (amibes). Les tétracyclines sont généralement le médicament de choix pour traiter les rickettsies et les mycoplasmes. Parmi les organismes sensibles est Wolbachia. un endosymbiont intracellulaire rickettsies comme des nématodes, y compris Dirofilaria immitis. Les souches de Pseudomonas aeruginosa. Proteus. Serratia. Klebsiella. et Trueperella spp fréquemment résistantes, comme beaucoup d'Escherichia coli pathogènes isole. Même si il est en général une résistance croisée entre les tétracyclines, la doxycycline et la minocycline sont généralement plus efficaces contre les staphylocoques. Caractéristiques pharmacocinétiques Absorption Après administration orale d'habitude, les tétracyclines sont absorbés principalement dans l'intestin grêle, et les concentrations sanguines efficaces sont atteintes en 24 heures. l'absorption gastro-intestinale peut être altérée par le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, de fer, des sels de calcium, et (sauf pour les tétracyclines liposolubles doxycycline et la minocycline) le lait et les produits laitiers. La biodisponibilité orale, cependant, peut varier considérablement entre les médicaments, avec chlortétracycline étant le moins et la doxycycline le plus biodisponible oralement. Tétracyclines à des concentrations thérapeutiques ne doivent pas être administrés aux ruminants PO: ils sont mal absorbés et peuvent considérablement diminuer l'activité de microflore ruminale. solutions de tétracycline spécialement tamponnées peuvent être administrés IM et IV. Grâce à la manipulation chimique (en particulier le choix du support et de haute teneur en magnésium), l'absorption d'oxytétracycline à partir de sites de messagerie instantanée peut être retardée, ce qui produit un effet longue durée d'action. Les tétracyclines peuvent également être absorbés de l'utérus et de la mamelle, bien que les concentrations plasmatiques restent faibles. Tétracyclines de distribution distribuent rapidement et largement dans le corps, en particulier après administration parentérale. Ils entrent dans presque tous les tissus et les fluides corporels des concentrations élevées se trouvent dans les reins, le foie, la bile, les poumons, la rate et la moelle. Des concentrations plus faibles se trouvent dans les fluides séreuses, synovie, LCR, liquide d'ascite, le liquide prostatique, et l'humeur vitrée. Les tétracyclines solubles dans les lipides plus (doxycycline et la minocycline) pénètrent facilement à des tissus tels que la barrière sang-cerveau et dans le LCR peut atteindre des concentrations 30 des concentrations plasmatiques. La doxycycline est la plus largement distribuée. Parce que les tétracyclines ont tendance à chélater les ions calcium (moins pour la doxycycline), ils sont déposés de manière irréversible dans les os en croissance et dans la dentine et de l'émail des dents incluses des jeunes animaux, ou même le fœtus si le passage transplacentaire se produit (voir préoccupations cliniques spéciales). Drug lié de cette façon est pharmacologiquement inactif. Les tétracyclines sont liés aux protéines plasmatiques à des degrés divers (par exemple, l'oxytétracycline, 30 tétracycline, 60 doxycycline, 90). Biotransformation Biotransformation des tétracyclines semble être limité dans la plupart des animaux domestiques, et généralement environ un tiers d'une dose donnée est excrété sous forme inchangée. Rolitétracycline est métabolisé à la tétracycline. Doxycycline et minocycline peuvent être plus largement biotransformé que d'autres tétracyclines (jusqu'à 40 d'une dose donnée). Excrétion tétracyclines sont excrétés par les reins (filtration glomérulaire) et le tractus gastro-intestinal (élimination biliaire et directement). Généralement 5080 d'une dose donnée est recouvrable de l'urine, bien que plusieurs facteurs peuvent influer sur l'élimination rénale, y compris l'âge, la voie d'administration, l'urine pH, taux de filtration glomérulaire, maladie rénale, et la tétracycline particulier utilisé. élimination biliaire est toujours importante, étant couramment 1020, même avec l'administration parentérale. Doxycycline semble être éliminé par les selles principalement par les cellules intestinales, plutôt que de la bile. Seulement 16 d'une dose intraveineuse de doxycycline est éliminée sous forme inchangée dans l'urine des chiens. Une partie de la doxycycline est également rénalement excrété sous forme active dans certaines espèces. Pour la minocycline, la bile semble être la principale voie d'excrétion. Les tétracyclines sont également éliminés dans des concentrations de lait de pointe 6 h après une dose parentérale, et les traces sont encore présentes jusqu'à 48 heures plus tard. Les concentrations dans le lait atteignent habituellement 5060 de la concentration plasmatique et sont souvent plus élevés dans le lait de mammite. Les tétracyclines sont également excrétés dans la salive et les larmes. Valeurs pharmacocinétiques La demi-vie plasmatique de tétracyclines sont 60,5 mcg / mL pendant 72 heures. Les tétracyclines sont habituellement administrés PO bid-tid (tous les 1224 h pour la doxycycline et la minocycline). Indications thérapeutiques et débits de dose Les tétracyclines sont utilisés pour traiter les infections à la fois systémique et locale. Cependant, la résistance et de leur nature bactériostatique incitent à la prudence avec l'utilisation empirique pour les infections bactériennes, en particulier chez les chiens et les chats. conditions spécifiques comprennent la kératoconjonctivite infectieuse chez les bovins, les chlamydioses, la cowdriose, l'anaplasmose, actinomycose, actinobacillose, nocardiose (surtout minocycline), ehrlichiose (surtout doxycycline), Wolbachia. eperythrozoonosis et haemobartonellosis. La minocycline et la doxycycline sont souvent efficaces dans une moindre mesure contre les souches résistantes de Staphylococcus aureus. En plus de la chimiothérapie antimicrobienne, les tétracyclines sont utilisés à d'autres fins. Comme additifs dans les aliments pour animaux, ils servent en tant que promoteurs de croissance. En raison de l'affinité des tétracyclines pour les os, les dents et les tissus nécrotiques, ils peuvent être utilisés pour délimiter les tumeurs par fluorescence. Demethylchlortetracycline a été utilisé pour inhiber l'action de l'hormone antidiurétique dans le cas de la rétention excessive d'eau. Soit à cause de leurs effets d'inhibition de métalloprotéinase ou de leur liaison du calcium, ils sont utilisés pour les tendons fléchisseurs numériques poulains nouveau-nés. Enfin, ils sont utilisés pour réduire le risque d'événements indésirables et d'améliorer le meurtre de heartworms et / ou microfilaires adultes avant le traitement adulticide. Une sélection de doses générales pour certaines tétracyclines est répertorié dans le tableau: Doses de tétracyclines. Le débit de dose et la fréquence doit être ajustée si nécessaire pour l'animal individuel. Les doses de tétracyclines Posologie, voie et fréquence 7 mg / kg, IM ou IV, soumissionnent 7 mg / kg, IM ou IV, Bovin soumissionner, moutons, porcs 510 mg / kg / jour, IM ou IV Veaux, poulains, agneaux, porcelets 1020 mg / kg, PO, offre-tid 5 mg / kg, IV, une à deux fois par jour 510 mg / kg / jour, PO Avant la thérapie heartworm adulticide 10 mg / kg, PO, offre, pour préoccupations cliniques 30 jours spéciaux indésirables effets et toxicité Parce que plusieurs effets divers peuvent résulter de l'administration de tétracyclines, il faut être prudent. Surinfection par des agents pathogènes nonsusceptibles tels que les champignons, les levures et les bactéries résistantes est toujours possible lorsque les antibiotiques à large spectre sont utilisés. Cela peut conduire à des troubles gastro-intestinaux après soit PO ou l'administration parentérale ou quand ils sont appliqués localement (par exemple, dans l'oreille). La diarrhée sévère, voire fatale peut se produire chez les chevaux recevant tétracyclines, surtout si les animaux sont gravement stressés ou gravement malade. Des doses élevées administrées PO ruminants perturbent gravement l'activité microflore dans le ruminoreticulum, produisant finalement la stase. Élimination de la flore intestinale chez les animaux monogastriques réduit la synthèse et la disponibilité des vitamines B et la vitamine K du gros intestin. Avec un traitement prolongé, la supplémentation en vitamine est une précaution utile. Tétracyclines de calcium chélate dans les dents et les os ils deviennent incorporés dans ces structures, inhibent la calcification (par exemple, l'émail dentaire hypoplasie), et causer une décoloration jaunâtre puis brunâtre. À des concentrations extrêmement élevées, le processus de guérison dans les os fracturés est altérée. injection intraveineuse rapide d'une tétracycline peut entraîner une hypotension et effondrement soudain. Cela semble être lié à la capacité des tétracyclines à chélate de calcium ionisé, bien qu'un effet dépresseur du propylène glycol porteur lui-même peut également être impliqué. Cet effet peut être évité par une perfusion lente du médicament (5 min) ou par un prétraitement avec du gluconate de calcium IV. L'administration intraveineuse de préparations non diluées propylène glycolbased conduit à une hémolyse intravasculaire, ce qui conduit à l'hémoglobinurie et éventuellement d'autres réactions telles que l'hypotension, l'ataxie et la dépression du système nerveux central. Parce que les tétracyclines interfèrent avec la synthèse des protéines, même dans des cellules hôtes et par conséquent ont tendance à être catabolique, une augmentation BUN peut être attendue. L'utilisation combinée de glucocorticoïdes et les tétracyclines conduit souvent à une perte de poids importante, en particulier chez les animaux anorexigènes. effets hépatotoxiques dus à de fortes doses de tétracyclines ont été rapportés chez les femmes enceintes et chez les autres animaux. Le taux de mortalité est élevé. Les tétracyclines sont également potentiellement néphrotoxique et sont contre-indiqués (sauf pour la doxycycline) dans l'insuffisance rénale. insuffisance rénale fatale a été rapportée chez les bovins septicémiques et endotoxémiques ayant reçu des doses élevées de l'oxytétracycline. L'administration de produits de tétracycline expiré peut conduire à une néphrose tubulaire aiguë. Gonflement, nécrose, et la décoloration jaune sur le site d'injection presque inévitablement sont vus. dermatite phototoxiques peuvent survenir chez les personnes traitées avec demethylchlortetracycline et d'autres analogues, mais cette réaction est rare chez les autres animaux. Des réactions d'hypersensibilité se produisent par exemple, les chats peuvent développer une réaction, souvent accompagnée de vomissements, de la diarrhée, la dépression, l'inappétence, la fièvre et l'éosinophilie. Les tétracyclines peuvent inhiber la chimiotaxie WBC et phagocytose lorsqu'ils sont présents dans des concentrations élevées dans les sites d'infection. Cela entrave clairement les mécanismes de défense de l'hôte normal et les composés de l'activité bactériostatique des tétracyclines. L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs tels que les glucocorticoïdes altère immunocompétence encore plus loin. Doxycycline administrée sous forme de comprimés a été associée à une érosion de l'œsophage chez les chats. L'incidence est réduite si l'administration est suivie d'un volume de 5 ml de liquide. Doxycycline peut être associé troubles gastro-intestinaux cela pourrait être réduit par l'administration du médicament avec des aliments. Les interactions d'absorption des tétracyclines du tractus gastro-intestinal est diminuée par le lait et les produits laitiers (à l'exception de doxycycline et la minocycline), des antiacides, le kaolin et des préparations de fer. Les tétracyclines perdent progressivement l'activité lorsqu'elle est diluée dans les liquides de perfusion et exposé à la lumière ultraviolette. Des vitamines du groupe B complexe, en particulier riboflavine, accélèrent cette perte d'activité dans des fluides de perfusion. Tétracyclines se lient également aux ions de calcium dans une solution de Ringer. anesthésie méthoxyflurane combinés avec la thérapie de la tétracycline peuvent être néphrotoxique. inducteurs enzymatiques microsomales tels que le phénobarbital et la phénytoïne peuvent raccourcir la demi-vie plasmatique de la minocycline et la doxycycline. À l'exception de la minocycline et la doxycycline, la présence de la nourriture peut retarder sensiblement l'absorption des tétracyclines dans le tractus gastro-intestinal. Les tétracyclines sont moins actifs dans l'urine alcaline et acidification de l'urine peuvent augmenter leur efficacité antimicrobienne. Effets sur les épreuves de laboratoire tétracyclines peuvent augmenter amylase, BUN, sulfobromophtaléine (BSP), nombre d'éosinophiles, AST et ALT. Tétracyclines utilisés en combinaison avec les diurétiques sont souvent associés à une hausse marquée des BUN. Le cholestérol, le glucose, le potassium et le temps de prothrombine peut être diminuée. Un test faussement positif glucose dans l'urine est également possible. Les exigences réglementaires des médicaments de sevrage et de lait Supprimer Temps pour les délais d'attente pour les animaux d'élevage et les temps de rejet du lait varient selon les pays. Ceux-ci doivent être suivies avec soin pour éviter les résidus alimentaires et les implications pour la santé publique qui en découlent. Les délais d'attente énumérés dans le tableau: Drug Retrait et Milk Supprimer Times of tétracyclines ne servent que de lignes directrices générales.